周围神经过度兴奋综合征
中华神经科杂志作者：王志丽牛婧雯崔丽英
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周围神经过度兴奋综合征（peripheralnervehyperexcitabilitysyndromes，PNHS）是一组异质性疾病，临床和神经电生理均有不同程度的神经过度兴奋表现。主要包括Isaacs综合征、Morvan综合征和痉挛‐束颤综合征，其中Isaacs综合征最常见。常以肌肉抽搐、痉挛、僵硬和神经性疼痛为主要表现。针电极肌电图对PNHS的诊断具有重要作用，可发现肌颤搐、神经性肌强直、痉挛电位和束颤电位等。文中就PNHS的临床表型、病理生理学、神经电生理特点及治疗进展进行综述。周围神经过度兴奋综合征（PNHS）是一组罕见的神经系统疾病，其特点是肌肉抽搐、痉挛、僵硬和针极肌电图中存在自发运动单位异常放电。该综合征是由源自运动神经纤维的自发放电引起，并导致肌肉活动的增加。有研究者将PNHS分为原发性和继发性两类。其中，原发性PNHS包括Isaacs综合征、Morvan综合征和痉挛‐束颤综合征（cramp‐fasciculationsyndrome，CFS），具有广泛的临床症状和体征，而无明显的周围神经病变。继发性PNHS通常见于累及周围神经系统的局灶性或弥漫性疾病、运动神经元病中的前角细胞变性、中毒性神经病变以及遗传性疾病，神经末梢易受激惹，导致肌肉过度活动。近年来，对电压门控钾通道（VGKC）复合物抗体以及与该综合征相关肿瘤的研究，促进了对原发性PNHS病理生理学的理解。文中重点将原发性PNHS临床特征、病理生理学、电生理学特点和治疗方法综述如下。
概述及临床表现
▎Morvan综合征
年，法国内科医生AugustinMorvan报道了5例表现为小肌肉无规律收缩、痛性痉挛、皮肤瘙痒、出汗过多、谵妄、幻觉和失眠患者，并首次使用“lachoréefibrillaire（纤颤性舞蹈病）”描述了该综合征，我们现在称之为Morvan综合征。该综合征具有周围神经过度兴奋、自主神经功能异常和神经精神障碍特征。男性受累多于女性。周围神经过度兴奋导致的持续性肌肉活动（肌颤搐）、神经性疼痛症状是其主要临床表现。自主神经功能障碍常见，几乎所有Morvan综合征患者都有多汗症，其他自主功能障碍症状包括心律失常、体重减轻、严重便秘、尿失禁、过度流泪流涎。中枢神经系统症状包括失眠、幻觉、谵妄、精神错乱、记忆减退、意识模糊和癫痫发作，同时大多数患者头颅MRI正常。失眠较常见，其特征性的睡眠障碍为激动性失眠（agrypniaexcitata），是以慢波睡眠消失、昏迷、幻觉、自动症、运动神经及自主神经过度活动为特征的全身性过度活动综合征。
▎Isaacs综合征
年，HyamIsaacs首次报道了2例表现为持续性肌肉僵硬和抽搐、肌电图存在运动单位电位自发放电的病例，并称之为“肌纤维持续兴奋综合征”，同时证明其起源发生在运动神经轴突末端。年Mertens和Zschocke首先使用“神经性肌强直”这一术语描述了3例四肢、躯干和延髓肌持续性肌肉收缩的患者及其肌电图特点，以强调持续性肌肉活动的神经源性来源。此后该类疾病被称为Isaacs综合征或神经性肌强直。年，国内汤晓芙等最早报道了该综合征。任何年龄均可发病，并在严重程度上有显著差异。临床特征包括肌肉抽搐、痉挛和僵硬、运动迟缓、肌肉肥大（主要是小腿肌肉和前臂）、肌颤搐、构音障碍、吞咽困难及自主神经功能障碍，如多汗。其中肉眼可见或可触摸到的肌颤搐是Issacs综合征中最具特征性症状（90%），表现为波浪起伏的肌肉活动，形成皮肤下肌肉蠕虫移动样外观，常发生在四肢。感觉表现较罕见，但可有发作性感觉异常或放电样感觉、神经性疼痛，可能是由于外周感觉神经过度兴奋所致，而非存在周围神经病变。其他症状如多汗症和肌肉肥大，亦被认为是持续肌纤维放电和肌肉活动增高的结果。
▎痉挛‐束颤综合征（CFS）
年，Tahmoush等报道了9例表现为肌肉疼痛、痉挛、僵硬、运动不耐受和周围神经过度兴奋患者，并将这种过度兴奋的周围神经病称为“痉挛‐束颤综合征”。CFS临床表现无特异性，可有偶发肌颤搐、易诱发的痉挛、肌肉疼痛，而无乏力症状。肌电图中异常放电表现较少，以束颤为主。研究认为，CFS的周围神经过度兴奋临床表现和电生理异常出现率较低，与Isaacs综合征的差异只是严重程度不同，常被认为是良性的。CFS是否为一独立综合征仍有争议。
病理生理学机制
既往研究表明自身免疫性、副肿瘤和遗传机制在PNHS的病理生理学中起了主要作用。
▎自身免疫性机制
PNHS患者常与多种自身免疫性疾病有关，如胸腺瘤、重症肌无力、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、Grave′s病等。近期研究认为，自身免疫机制在PNHS的病理生理学中占主导地位，主要通过干扰VGKC复合物的功能而致病。VGKC表达于中枢和外周神经系统神经元细胞膜、轴突和神经末梢上。膜片钳研究表明，VGKC抗体不会直接阻断VGKC，而是通过增加降解或降低VGKC的表达来降低通道密度。神经肌肉接头处功能性VGKC的减少，增加了乙酰胆碱的量子释放，从而增加动作电位的重复放电并导致神经膜过度兴奋。VGKC复合物抗体的两个主要靶标是接触素相关蛋白2（Caspr2）和富含亮氨酸的胶质瘤失活1（LGI1）。Caspr2主要位于轴突近结侧区的髓鞘，LGI1主要表达于中枢神经系统海马区，而在周围神经中表达较弱。因此，中枢神经系统VGKC复合物抗体，与丘脑和纹状体神经元靶向结合，尤其是与海马区强烈表达的LGI1结合，可导致Morvan综合征中的脑病症状。而周围神经系统VGKC复合物抗体，可能使周围神经轴突处Caspr2亚基复合物下调，导致神经性肌强直、神经性疼痛和自主神经功能障碍症状。但目前尚不清楚抗VGKC复合物抗体如何穿过血‐神经屏障。有研究者提出PNHS异常放电产生于运动轴突的远端部分，该部位由于缺乏血‐神经屏障或髓鞘的保护使得VGKC更易于被自身抗体结合。另外，Torres‐Vega等在合并胸腺瘤的PNHS患者中鉴定出Netrin‐1受体抗体，该抗体常与Caspr2抗体共存，可预测神经性肌强直患者胸腺瘤的存在。PNHS中也可检测到抗乙酰胆碱受体（AchR）、抗核抗原、抗纹状体抗体和抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体。亦有疫苗接种和感染触发PNHS的报道，从而支持自身免疫发病机制。
▎肿瘤相关机制
Vernino和Lennon认为16%的PNHS患者伴有肿瘤。其中胸腺瘤和小细胞肺癌是最常见的与PNHS相关的肿瘤。其他少见的与PNHS相关的恶性肿瘤有霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、IgM副蛋白血症、膀胱、卵巢癌和血管母细胞瘤。据报道，Caspr2抗体也与副肿瘤强相关。因此，推测副肿瘤性PNHS可能的发病机制是通过肿瘤相关抗原激活免疫应答，导致与VGKC复合物成分发生交叉反应产生自身抗体而致病。
▎遗传相关机制
在少数PNHS患者中，已有基因突变（钾通道亚基、TRPA1）与遗传性神经病共存的报道。研究发现，VGKC亚基Kv1.1突变的实验动物表现出与PNHS患者相同频率和表型的神经肌强直和肌颤搐放电。用突变Kv1.1亚基通道转染非洲爪蟾卵母细胞可导致更小的VGKC电流，进一步支持VGKC复合物在PNHS中的作用。另外，有研究发现在常染色体隐性遗传性轴索神经病变患者中存在HINT1基因突变，约80%的患者表现出神经性肌强直且与该基因突变有关。而HINT1敲除小鼠模型并没有表现出多发性神经病或肌强直。从而强调人类对基因突变如何导致PNHS尚缺乏认识。
三、辅助检查
▎电生理检测
PNHS患者的神经电生理发现主要包括运动神经传导和F波测定时可有M波后放电和F波后放电；肌电图见自发神经性肌强直放电、肌颤搐电位或呈双联或三联或多联放电、痉挛放电、束颤电位。常规感觉和运动神经传导包括晚反应（F波和H反射）通常是正常的。对于临床症状和肌电图表现均较轻微的CFS患者，从运动神经传导或F波检测中记录到周围神经超强刺激后产生的后放电或痉挛放电具有重要的临床价值。增加放大器增益和减慢扫描速度或在F波记录时可更好地观察这些后放电。由于部分正常人在高频刺激下亦可观察到后放电，Benatar等对正常受试者、PNHS患者、周围神经病变患者进行调查研究，认为≤10Hz时周围神经重复超强刺激后放电是诊断PNHS的有用指标（其中10Hz时敏感度为79%，特异度为88%）。另外，有研究认为从足底肌记录的M波后放电阳性率最高，并建议在胫神经刺激，踇展肌记录，从1Hz开始刺激，结果阴性时可逐渐增加刺激频率并重复刺激，直到5Hz，在2次刺激之间留合适的时间间隔。PNHS患者肌电图自发放电在远端肢体肌肉中最明显，其中肌颤搐和神经性肌强直放电是PNHS的特征性表现，常依据肌电图特征对两者进行区分。肌颤搐放电是由单个或多个运动单位组成、有规律的、自发的、分组重复放电。频率稍低，平均约为30~Hz，并以规则的间隔重复突发。也可呈不规律的双联、三联或多个运动单位放电。运动单位动作电位的时限和波幅通常正常。而神经性肌强直放电则以更高频率（~Hz）单个运动单位放电组成，在放电开始频率逐渐减弱、波幅降低，持续时间亦可变，可自发也可因肌肉自主收缩、针移动、缺血或敲击神经引发或加剧。在PNHS中可观察到一系列的异常自发放电，从束颤到肌颤搐甚至到痉挛放电，放电频率越高，放电量越大，肌肉表现越僵硬，从而临床表现出从束颤到肌肉严重僵硬的症状变化。另外，在同一患者中可同时观察到肌颤搐和神经性肌强直/痉挛放电，其中放电频率稀疏的肌颤搐常在颤搐的近端肌肉中观察到，而放电频率密集的神经性肌强直/痉挛放电在明显僵硬的远端肌肉中占优势。临床症状的这种特征性分布似乎取决于神经的长度，表明异常放电可能产生于运动轴突所有位置，但最可能是从远端节段产生。然而，从颤搐肌肉或僵硬肌肉中观察到的异常放电性质之间无显著差异，亦如从Isaacs综合征和CFS患者中观察到的异常放电性质也无本质差异。近年来，有报道在2例Issac综合征患者和4例CFS患者的神经轴突兴奋性试验（阈值跟踪）中记录到了去极化阈值电紧张适应性降低、恢复周期中的晚期异常等慢钾通道功能障碍表现。Nakazato等认为这一轴突兴奋性改变可能是抗VGKC抗体阴性PNHS的电生理学标志。
▎抗体检测和肿瘤筛查
约35%~54%的PNHS患者VGKC复合物抗体升高，其中有报道Morvan综合征中约45%~80%、30%~40%Isaacs综合征、19%CFS存在VGKC复合物抗体。少数患者可检测到针对Tag‐1/contactin‐2、钾通道Kv1亚基的抗体。许多患者有超过1个VGKC亚型的抗体，因此解释了PNHS的临床多样性。另外，有研究发现高滴度的VGKC复合抗体（pmol/L）与典型的PNHS和边缘叶脑炎明确（38%）或可能（49%）相关，也可偶见于其他自身免疫性疾病；而低滴度的（~pmol/L）的特异性较低，与PNHS具有临床相关性，但似乎更常见于恶性肿瘤患者和多种神经退行性疾病或其他无明确自身免疫基础的疾病。在高度怀疑诊断PNHS时需彻底探讨潜在恶性肿瘤的可能性。
四、治疗
PNHS的治疗方法主要涉及症状治疗、免疫调节和肿瘤切除（如确定）。若未发现潜在的恶性肿瘤且症状轻微，如CFS症状通常较轻，常可自行缓解，初始治疗应是对症治疗，且反应良好，很少需要免疫治疗。一项回顾性研究（n=72）显示，与PNHS相关的肌肉痉挛对膜稳定剂（钠通道阻滞剂）有很好的反应，特别是卡马西平和加巴喷丁。对于确定存在有自身免疫性来源、有严重的运动和自主症状的Isaacs综合征以及中枢神经系统受累的Morvan综合征患者将需要免疫调节治疗。其中，血浆置换被证明最有效并作为一线免疫调节治疗，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的疗效低于血浆置换。若血浆置换治疗无反应或存在不良反应，IVIg可作为其替代疗法。亦有类固醇激素和硫唑嘌呤治疗有效的报道。对于有严重症状和体征的患者，尤其是需要IVIg或血浆置换控制症状的Morvan综合征患者，可考虑长期口服免疫调节剂的维持治疗［例如口服类固醇和（或）其他口服免疫抑制剂］，以避免症状复发。在口服免疫抑制剂中，利妥昔单抗疗效较好。文献曾报道4例Morvan综合征患者使用激素、IVIg、血浆置换治疗失败后，服用利妥昔单抗症状明显改善。另外，肿瘤确诊患者的肿瘤切除和化疗能改善症状。临床上，可通过对治疗反应的监测来评估治疗的有效性，电生理诊断可作为次要的评估方法。离子通道抗体的连续定量测量可能有助于监测疾病进展和对免疫治疗的反应。
五、结论及展望
PNHS中的Issacs综合征、Morvan综合征和CFS具有重叠的临床和电生理特征。神经电生理发现M波后放电、F波后放电，肌电图见自发的神经性肌强直放电、肌颤搐电位或呈双联或三联或多联放电、痉挛放电时需要高度怀疑PNHS，同时需彻底探讨潜在恶性肿瘤的可能性。该综合征与VGKC复合抗体之间存在较强的相关性，目前的治疗方案也主要基于该自身免疫机制且多数为单个病例或病例系列研究，未来对该综合征发病机制及多中心、大样本的前瞻性治疗性研究仍十分必要。
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